每經(jīng)記者｜金喆    每經(jīng)編輯｜魏官紅    

如果一個(gè)靶點(diǎn)歷經(jīng)三十年才有一款藥物成功上市，其成藥難度之高，不言而喻。

“研究這樣的靶點(diǎn)如同攀登珠穆朗瑪峰。”亞盛醫(yī)藥董事長、CEO（首席執(zhí)行官）楊大俊在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)說。他和搭檔王少萌從1995年開始研究Bcl-2靶點(diǎn)，在2004年篩選出化合物進(jìn)入臨床研究后，一做就是21年。今年7月，亞盛醫(yī)藥的利沙托克拉（利生妥）獲得國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市，成為國產(chǎn)原研首家、全球第2款Bcl-2抑制劑，打破了艾伯維在這一領(lǐng)域長達(dá)9年的壟斷。

Bcl-2靶點(diǎn)早在上世紀(jì)80年代就被發(fā)現(xiàn)，直到2025年，楊大俊的團(tuán)隊(duì)終于針對(duì)該靶點(diǎn)獲得成功，而亞盛醫(yī)藥另一款產(chǎn)品奧雷巴替尼片（商品名：耐立克），研發(fā)歷程也長達(dá)13年。

楊大俊覺得，做藥就是這樣，找最難的靶點(diǎn)、做最好的臨床設(shè)計(jì)、讓藥物效果發(fā)揮到極致，才能在同類藥物競爭中勝出。

“me-too也好、快速跟進(jìn)也好、生物類似藥也好，我一直說我們不做這類創(chuàng)新。這些在研發(fā)階段的風(fēng)險(xiǎn)比較小，但上市后的商業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)更大，那時(shí)候（失敗的）成本更高。”楊大俊認(rèn)為，在信息發(fā)達(dá)的今天已經(jīng)很難有“唯一、獨(dú)一、缺一不可”的品種，不管在什么樣的階段，亞盛的目標(biāo)都是解決臨床無藥可用的困境。

藥物設(shè)計(jì)只有全優(yōu)才能“無憂”

很多血液病領(lǐng)域的專家都是從學(xué)生時(shí)代就開始研究Bcl-2靶點(diǎn)。楊大俊的研究也經(jīng)過了30年，為什么大家對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)有如此濃厚的興趣？

“有人把Bcl-2靶點(diǎn)比作血液瘤的PD-1（程序性死亡受體1），一旦成藥，對(duì)慢淋、骨髓瘤等B細(xì)胞腫瘤都能發(fā)揮作用，堪稱血液病治療的‘萬金油’。”提起B(yǎng)cl-2靶點(diǎn)的魅力，楊大俊的聲音陡然拔高了幾分，仿佛在談?wù)撘晃蛔穼ぐ肷膿从?mdash;—那些埋首實(shí)驗(yàn)室的日夜、臨床試驗(yàn)中的波折，都是這個(gè)靶點(diǎn)的潛在價(jià)值里沉甸甸的注腳。

實(shí)際上，楊大俊在2004年就啟動(dòng)了第一個(gè)化合物的臨床研究，比艾伯維還早了7年。但2016年維奈克拉獲批上市時(shí)，他的研究仍在臨床的崎嶇路上跋涉——就像他說的如同攀登珠峰，自己最早扎營在半山腰，卻眼睜睜看著后來者先一步到達(dá)峰頂。

臨床進(jìn)度被趕超，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域并不奇怪。于是，楊大俊更加堅(jiān)定了亞盛醫(yī)藥要做跟維奈克拉有差異化的產(chǎn)品的想法。

Bcl-2抑制劑的作用機(jī)制是達(dá)到目標(biāo)劑量以后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，藥物不需要在血液里停留很長時(shí)間，否則就會(huì)打擊正常細(xì)胞，引起副作用。腫瘤溶解綜合征（TLS）曾被視為Bcl-2抑制劑臨床應(yīng)用中需要重點(diǎn)警惕的嚴(yán)重副作用之一，若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，可能因電解質(zhì)紊亂、急性腎衰竭等引發(fā)嚴(yán)重后果，甚至可能造成患者死亡。

但維奈克拉爬到目標(biāo)劑量需要5周，這是亞盛醫(yī)藥主攻的一個(gè)難點(diǎn)。

“只有全優(yōu)才能‘無憂’，這是我們一直堅(jiān)持的藥物開發(fā)思路。”楊大俊說，他們做了大量的臨床前研究，后來的臨床數(shù)據(jù)證明，利生妥的部分表現(xiàn)比維奈克拉好。

利生妥采用的是每日劑量爬坡，經(jīng)過5天的劑量遞增達(dá)到目標(biāo)劑量。利生妥臨床研究的主要研究者、江蘇省人民醫(yī)院淋巴瘤中心主任李建勇教授說，很多藥物的半衰期是20多個(gè)小時(shí)，期間一直在發(fā)揮作用。利生妥的半衰期較短，約為4至6小時(shí)，TLS發(fā)生率極低，因此，臨床設(shè)計(jì)上可采用每日劑量遞增給藥方式，用藥更為便捷。從臨床情況來看，BTK抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥的患者病情進(jìn)展迅速，利生妥能盡快發(fā)揮療效幫助他們控制病情。

“TLS是Bcl-2抑制劑最嚴(yán)重的副作用，很多患者如果處理不當(dāng)，確實(shí)可能發(fā)生致命風(fēng)險(xiǎn)。即便在我們目前已經(jīng)高度重視這一問題的情況下，仍有企業(yè)在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)病人死亡的情況。”李建勇坦言，降低TLS的辦法就是讓藥物在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量。利生妥在安全性方面的大幅改進(jìn)，對(duì)整個(gè)藥物類別有非常重大的貢獻(xiàn)。

李建勇見過太多走投無路的患者。以前患者使用BTK抑制劑時(shí)存在需要長期服用、不能隨意停藥、用得越久越可能產(chǎn)生耐藥性等情況，不僅生活質(zhì)量受影響，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也大。還有一些靶向藥在抗凝、抗血小板等方面存在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在伴有房顫等心血管疾病的患者中更需小心，相較之下，利生妥的安全性更高。作為臨床醫(yī)生，他覺得利生妥解決了很多臨床用藥的問題，在臨床治療路徑上有革命性的意義。

這種臨床用藥的跨越，正是楊大俊30年前埋首研發(fā)時(shí)心中最滾燙的期盼。如今，當(dāng)楊大俊再次談起他的創(chuàng)業(yè)初心，依然有些哽咽。他曾有家人因癌癥離世，很多同事的家人、親戚、朋友也是如此。亞盛醫(yī)藥上市的兩款產(chǎn)品，都是中國第一、中國唯一，幫助相關(guān)患者回到正常的生活、工作，對(duì)他們的家人、親戚朋友而言，意義重大。

“我經(jīng)常和我的員工說，在中國做創(chuàng)新藥很難，早年沒有投資，有時(shí)候還要‘求爺爺告奶奶’。但我也跟他們說，你們不用怕，我們?cè)谧稣_的事情，這個(gè)事情是可以治病救人、給患者帶來獲益的。”楊大俊非常感慨，他希望有一天，血液病的治療可以讓患者不用做化療，急性血液病變成慢性血液病，慢性血液病則可以實(shí)現(xiàn)停藥、無進(jìn)展生存。

做創(chuàng)新藥更應(yīng)避免內(nèi)卷

在Bcl-2靶點(diǎn)的研究上，楊大俊是幸運(yùn)的，亞盛醫(yī)藥率先打破艾伯維的壟斷“僵局”，是中國創(chuàng)新藥成果的一次驗(yàn)證。過去一年，中國企業(yè)創(chuàng)紀(jì)錄的BD（商務(wù)拓展）交易數(shù)量和金額，以及熱門研發(fā)管線中越來越多的中國研究者身影，都在不斷證明中國創(chuàng)新資產(chǎn)的實(shí)力。

楊大俊覺得如今的創(chuàng)新藥紅利不是偶然現(xiàn)象，而是過去這些年行業(yè)積累、技術(shù)突破和政策推動(dòng)的共同結(jié)果。按照創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈時(shí)間發(fā)展，很多新的化合物、新的抗體、新的技術(shù)已經(jīng)在臨床研究中體現(xiàn)了價(jià)值，正在走向大家認(rèn)可的階段。如果沒有走到這個(gè)階段，從資本角度、投資人角度、行業(yè)角度還是會(huì)覺得BD有點(diǎn)太早或者風(fēng)險(xiǎn)太高。

“從資本市場來講，去年和今年（企業(yè)通過）BD融的錢超過投資人投的錢，這是過去沒有預(yù)想到的轉(zhuǎn)折。這種現(xiàn)象表明，從側(cè)路突圍也能帶來一個(gè)不錯(cuò)的效果，同時(shí)又促進(jìn)了資本市場回暖。”楊大俊也提醒，一些細(xì)分領(lǐng)域的表現(xiàn)確實(shí)不錯(cuò)，但談不上全面回暖。不過，有一點(diǎn)可以明確，創(chuàng)新藥正在向著更好的方向發(fā)展，而且這種勢(shì)頭會(huì)持續(xù)下去。

對(duì)于眼下火爆的創(chuàng)新藥行情，楊大俊非常直接地說，2021年年初那一段時(shí)期創(chuàng)新藥行業(yè)還是有泡沫，那年以前上市的公司中有80%股價(jià)都破發(fā)了。

“大家之所以能夠BD成功，首先還是產(chǎn)品好、臨床數(shù)據(jù)好，買方對(duì)你的產(chǎn)品、技術(shù)有需求。在這種情況下，一個(gè)Biotech（生物科技公司）能夠成功出海，是非常難得、非常積極、非常正面的事情。因?yàn)橛辛诉@些成功，資本市場、一級(jí)市場也開始關(guān)注生物醫(yī)藥，大家感覺回暖也是正常。”楊大俊認(rèn)為，某些現(xiàn)象級(jí)的事件不代表整個(gè)行業(yè)是井噴狀態(tài)，行業(yè)還存在很多差距，只能說差距在越來越小。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，在長達(dá)四年的創(chuàng)新藥寒冬里，港股18A公司中，僅有兩家扛住了周期的重壓，股價(jià)不僅“收復(fù)失地”，更沖至歷史新高——一家是成功挑戰(zhàn)全球藥王的康方生物，另一家便是亞盛醫(yī)藥。

今年以來，亞盛醫(yī)藥在資本市場持續(xù)發(fā)力：截至7月21日，其港股股價(jià)年內(nèi)漲幅超70%，美股更是大漲超120%，在同期上市的同類公司中穩(wěn)居漲幅榜首。

一個(gè)耐人尋味的問題隨之而來：在創(chuàng)新藥的內(nèi)卷式競爭中，亞盛醫(yī)藥深耕的血液瘤并非大癌種，如何能從扎堆實(shí)體瘤的同行中突圍？

對(duì)此，楊大俊直言，當(dāng)下創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”的癥結(jié)，源于兩個(gè)深層原因。其一，在過去很多年里，生物醫(yī)藥大多數(shù)是以仿制為主，創(chuàng)新意味著做別人沒做過的事情，也意味著更高的失敗和風(fēng)險(xiǎn)。在這個(gè)情況下，很多初創(chuàng)公司、傳統(tǒng)公司都會(huì)比較保守、謹(jǐn)慎，并不敢做別人沒做過的事情，更愿意做相對(duì)成熟、風(fēng)險(xiǎn)小的（事情）。其二，資本和投資人，也希望投資的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)小，甚至沒有風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)顯示，中國原研創(chuàng)新藥總計(jì)覆蓋了754個(gè)靶點(diǎn)，熱門靶點(diǎn)與全球基本相同，重合度為80%。但與此同時(shí)，熱門靶點(diǎn)集中度較高。中國TOP20（前20名）靶點(diǎn)中有19個(gè)靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)管線數(shù)量在全球占比超過50%，其中CLDN18.2、GPRC5D占比超過80%。

“經(jīng)過最近四年的市場教育，市場正在出現(xiàn)好的轉(zhuǎn)機(jī)。”楊大俊說，初創(chuàng)公司、創(chuàng)始人、企業(yè)也在想，是不是還應(yīng)該做一些別人沒做過的事情。雖然是高風(fēng)險(xiǎn)，可一旦成功也可能獲得高回報(bào)。而且，投資人的態(tài)度也在改變。

站在創(chuàng)新藥的新一輪風(fēng)口上，楊大俊表示，在行業(yè)發(fā)展好的時(shí)候，大家面臨的挑戰(zhàn)與四五年前的資本寒冬不一樣。大家還是要保持敬畏之心，不要太追求熱門、太內(nèi)卷，不能看到好的就去跟、去追，在這個(gè)時(shí)候要有冷靜的頭腦、要做自己善于做的事情、要做別人沒有做過的事情，不要一窩蜂追求熱點(diǎn)。這樣一方面效率低，另一方面也浪費(fèi)了資源，最后的結(jié)果就是大家一起“死掉”。但他十分堅(jiān)信，經(jīng)過大浪淘沙，真正的金子才可以活下來。

風(fēng)起之時(shí)，中國企業(yè)正大步向Big Pharma（大型制藥公司）的目標(biāo)靠近。楊大俊說，Pharma和Biotech之間最重要的分界點(diǎn)是能否通過自己研發(fā)的產(chǎn)品產(chǎn)生利潤，并通過自己的利潤來支持研發(fā)。今年預(yù)計(jì)有幾家公司可以達(dá)標(biāo)，亞盛醫(yī)藥預(yù)計(jì)在2027年能夠?qū)崿F(xiàn)盈利。